计算机辅助药物设计
发表时间:2019-04-13     阅读次数:

计算机辅助药物设计

计算机辅助药物设计(Computer Computer-Aided Drug Design Aided Drug Design,CADD)应用于创新药物先导结构的发现和优化,并取得突破性进展是始于20世纪80年代中期。取得突破性进展的主要原因是,分子生物学和结构生物学的发展,使得一些靶标生物大分子的功能被阐明,三维结构被测定;计算机科学的发展,出现了功能先进的图形工作站,极大地提高了计算和数据分析的速度和精度。

一、目前药物设计领域需要解决的主要问题


1. 如何根据已知的先导化合物结构改造获得生物活性更好的新结构并进行活性预测?
2. 如何寻找药物分子的关键作用位点探索小分子相互作用机制?
3. 如何探索药物分子与生物大分子之间的相互作用与分子机制?
4. 如何预测生物大分子的三维结构信息?

5. 如何从海量的化合物结构中快速寻找到合理的药物分子?


二、计算机辅助药物设计


计算机辅助药物设计(Computer Computer-Aided Drug Design Aided Drug Design,CADD)应用于创新药物先导结构的发现和优化,并取得突破性进展是始于20世纪80年代中期。取得突破性进展的主要原因是,分子生物学和结构生物学的发展,使得一些靶标生物大分子的功能被阐明,三维结构被测定;计算机科学的发展,出现了功能先进的图形工作站,极大地提高了计算和数据分析的速度和精度。在此期间,发展了许多药物分子设计方法,如基于生物大分子三维结构的分子对接(Molecular Docking)方法,基于药物小分子的三维定量构效关系分析方法和数据库搜寻方法,以及有机化合物的吸收、分布、代谢、排泄及毒性(ADMET)预测方法等。进入20世纪90年代,计算机辅助药物设计已作为一种实用化的工具介入到药物研究的各种环节。
计算机辅助药物设计,是计算化学方法在药物发现中的具体应用,即以计算机为工具,以化学信息学和分子模拟技术为主要手段,对已有疾病靶标、配体及其相互信息学和分子模拟技术为主要手段,对已有疾病靶标、配体及其相互作用知识进行综合分析、理论计算、设计和预测,来指导和辅助新型药物分子的发现,减少药物发现中的盲目性。
计算机辅助药物设计方法主要分成两种:一种是从活性小分子化合物出发,通过改造、修饰等方法得到活性更好、毒性更低的新化合物,这种方法称为基于配体的药物设计;另一种是从生物靶标大分子结构出发,寻找、设计能够与它发生相互作用并调节其功能的小分子,称为基于结构的药物设计。基于配体的药物设计方法包括定量构效关系(QSAR)和药效基团方法,基于结构的药物设计方法又分为分子对接和全新药物设计方法。



图1 计算机辅助药物设计方法分类


计算机辅助药物设计的宗旨在于发现先导化合物结构,缩短新药开发的研究周期,同时可以解决上述提出的所有问题。



三、计算机辅助药物设计方法进展与案例赏析


1. 3D-QSAR方法新进展——Topomer CoMFA基于片段的3D-QSAR模型


Topomer CoMFA作为第二代的分子场比较分析定量构效关系模型构建方法具有四大特点:模型生成速度快、全自动进行数据拟合、无需手动叠合分子结构、模型可用于虚拟筛选。
2003年,Cramer 用Topomer CoMFA方法对一些具有可比性的(文献发表过的)数据进行了“半自动”的QSAR模型计算,Cramer把其他文献中的模型比做“手动”模型。对来源于文献的15个3D-QSAR模型(共847个分子结构)的分析计算都很成功,对133个结构的QSAR模型统计发现,平均q2为0.520(文献平均值为0.636),平均SDEP为0.688(文献平均值为0.553)。
2007年,Gunther等对最近报道的7篇文献中的10个QSAR模型用Topomer CoMFA方法进行了重现,10个模型共包括510个化合物,文献报道的平均最佳主成分数为4.2,q2为0.71,r2为0.92,s为0.34;用Topomer CoMFA方法确定的最佳主成份数为4.4,q2为0.63,r2为0.86,SDEP为0.37。尽管略差于文献中的报道,但是每个模型中分子叠合都是客观的,增强了模型之间的可比性,而且计算仅仅用几分钟的时间,大大提高了效率。


图2 Topomer CoMFA模型中立体场与静电场的等势图


参考文献
Topomer CoMFA: A Design Methodology for Rapid Lead Optimization
Richard D. Cramer et al.
J. Med. Chem. 2003, 46, 374-388
J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 1221-1227
J Comput Aided Mol Des (2007) 21:23–32


2. 药效团模型识别全新骨架寻找新先导化合物


药效团是一种与生物活性相关的抽象分子特征的表示方法。这些抽象分子特征包括三维的(亲疏水性基团、带电/可离子化基团、氢键供体/受体等),二维的(子结构)和一维的(物化和生物性质)。一个三维的药效团模型给出了这些药效基团之间的特定三维排列方式。利用一系列结构和生物活性具有一定差别的化合物数据集构建一,二和三维药效团模型,这些模型可用于检索三维数据库。 GALAHAD采用先进的遗传算法和多元化的打分函数,考虑分子能量、立体相似性和药效位点重合,同时还考虑构象的柔性,不确定的立体化学性质,可变的环结构,多种部分匹配限制和可变的特征位点表征。药效团模型以超分子的形式返回出来,包含了训练集中每个分子的信息,以及能用于探测数据库中能匹配模型的新结构的3D检索提问式。没有包括在训练集中的新目标分子可用于拟合模型,产生与配体亲和力直接相关的能量打分和立体与药效团相似性。因此能成为非常高效的药效团模型构建解决方案。
Gabriela Mustata等人利用GALAHAD对几个已知的c-Myc-Max杂二聚体抑制剂搭建3D-药效团模型,利用Tuplets将非活性化合物进一步对这个模型优化得到最终模型,并用这个模型成功的识别出一系列结构多样的有潜力的抑制剂。9个化合物进行了体外活性测试,其中4个具有mM水平的亲合力并对c-Myc过度表达的细胞系具有生长抑制作用。这些研究表明,药效团模型技术有能力识别出全新的、抑制能力更强的c-Myc癌蛋白抑制剂。



图3 由6个先导化合物结构生成的药效团模型


参考文献
DISCOVERY OF NOVEL MYC-MAX HETERODIMER DISRUPTORS WITH A THREE-DIMENSIONAL PHARMACOPHORE MODEL
Gabriela Mustata, Ariele Viacava Follis,Dalia I. Hammoudeh, Steven J. Metallo, Huabo Wang,Edward V. Prochownik, John S. Lazo,and Ivet Baharreas Zimmer
J. MED. CHEM. 2009, 52, 1247–1250


3. 受体柔性对接与配体精确对接的巧妙结合


分子对接是分子模拟的重要方法之一,其本质是两个或多个分子之间的识别过程,其过程涉及分子之间的空间匹配和能量匹配。分子对接主要用于研究药物小分子与生物大分子发生相互作用的分子机制;以及高通量的虚拟筛选。Surflex-Dock整合最先进的速度、准确度和可用性为高通量虚拟筛选提供独一无二的阳性富集率。它采用一个随着阴性训练集化合物的增加不断升级和参数化的经验打分函数和一个依赖基于表面的分子相似性方法的搜索引擎。它是目前业界公认的优秀分子对接工具。
Gertsch, J.等人研究了Beta-Caryophyllene(Beta-丁子香烯,简写为BCP)与一种GPCR受体—Cannabinoid Receptors(大麻素受体,简写为CB Receptor)亚型CB2之间的相互作用,证明(E)-BCP(BCP的一个顺反异构体)能够与CB2结合,并且是CB2的选择性激动剂。综合使用 SYBYL提供的分子对接(Surflex-Dock,FlexiDock)、分子力学/分子动力学等模拟方法,作者研究了 (E)-BCP、(Z)-BCP、BCP氧化物、alpha-蛇麻烯与CB2的结合模式与相互作用。分子模拟结果表明,通过与F117、W258两个氨基 酸之间的pai-pai相互作用,亲脂性的(E)-BCP结合在CB2受体的两亲性结合口袋的疏水凹槽中,并与I198、V113及M265形成了疏水相 互作用。Surflex-Dock打分给出表示结合能的-log(Kd),值得一提的是,Surflex-Dock预测的化合物解离平衡常数(Kd)之间 的差异,与实验结果完全一致。

图4 Beta-丁子香烯与大麻素受体间的相互作用模式


参考文献
Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid.
Gertsch, J., M. Leonti, et al.
Proceedings of the National Academy of Sciences 105(26): 9099-9104(2008)


4. 阿斯利康(AstraZeneca)公司科学家发现新型5-HT1B受体拮抗剂


全新药物设计(De novo Design)是一种基于受体或配体的结构三维信息,采用计算机辅助药物设计技术,设计出能与受体特异性结合的先导化合物的方法。全新药物设计软件MUSE,能帮助用户获得更多新颖的类药化合物。MUSE内置基于配体的打分函数,可以对一组先导化合物进行优化,得到在形状与药效团性质上类似,但结构新颖的类药化合物。成功的药物候选物应该考虑到:靶点的药效、靶点的选择性、合理的ADME/T性质等。MUSE允许生成这样的新颖类药化合物,它可以满足多重药物设计的指标。
近日,阿斯利康公司科学家利用全新药物设计方法开发出一类新颖的5-HT1B受体拮抗剂。该公司科学家以一个已知的5-HT1B受体拮抗剂作为模板化合物,集中在哌嗪环取代的研究上,设计得到了一系列以吡唑环取代的新化合物。通过化学合成以后进行了实验测试,证明该类以吡唑环取代哌嗪环的化合物是第一类非基本的高活性5-HT1B受体拮抗剂。

pki(nM) = 7.91±0.043 pki(nM) = 9.37±0.23
图5新型5-HT1B受体拮抗剂的发现(左:先导化合物;右:新化合物)


参考文献
De Novo Design of a Picomolar Nonbasic 5-HT1B Receptor Antagonist
David A. Nugiel, Jennifer R. Krumrine, Daniel C. Hill, James R. Damewood, Jr., Peter R. Bernstein, Cynthia D. Sobotka-Briner, JianWei Liu, Anna Zacco and M. Edward Pierson
J. Med. Chem. 2010, 53 (4), pp 1876–1880



5. 同源模建与分子对接技术联用


许多生物体的完整基因组的应用都集中在基因产物——蛋白质的功能上。这个功能通常都由蛋白精确的三维结构所决定。蛋白质的结构在实验上可以通过X射线晶体衍射或NMR分析来确定。这些方法非常花耗时间而且对于某些蛋白经常不起作用。由于蛋白家族中的三维折叠比起它们的序列来更加保守,因此在计算机辅助药物设计中比较蛋白模建为从序列信息到确定蛋白结构提供了完整的解决方案。
巨修炼等人为了进一步了解非竞争性抑制剂(noncompetitive antagonist, NCA)fipronil 选择性结合于gamma-氨基丁酸受体(GABARs)的机理,以Torpedo marmorata 的烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)冷冻电子显微镜结构为模板,通过同源建模搭建了人α1β2γ2 以及家蝇β3 GABAR的三维结构模型。通过Surflex-Dock 将fipronil 对接到人α1β2γ2 以及家蝇β3 GABAR 的结合口袋中,计算得到的结合亲合力与实验结果一致。比之人的α1β2γ2 受体,fipronil 结合到家蝇β3 受体的结合能力更强。另外,Surflex-Dock 的对接结果分析显示:fipronil与GABAR 第二个跨膜区(TM2)的Ala2 以及Thr6 之间形成的氢键相互作用在配体选择性结合中起着非常重要的作用。人α1β2γ2 以及家蝇β3GABAR 亚基之间的差异导致了fipronil 这种选择性结合的差异。


图6 人与家蝇的跨膜区GABA受体蛋白的三维模型与小分子间的相互作用模式


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